Однако уже первая предпосылка, согласно которой уровень NAD+ снижается с возрастом, ставится учеными под сомнение. Например, в обзоре 2022 года под названием «Снижение с возрастом уровня NAD+ – непреложная истина или сомнительный консенсус?» сделан вывод о том, что, несмотря на систематические утверждения об обратном, доказательств, подтверждающих эту предпосылку, очень мало [8134]. Наиболее полное на сегодняшний день исследование выявило значительные изменения уровня NAD+ только примерно в половине исследованных тканей у старых и молодых мышей [8135]. Данные по человеку, которые я рассматриваю в видео see.nf/nadecline, также противоречивы.
В итоге, учитывая противоречивые результаты весьма немногочисленных исследований по этому вопросу, будет ошибкой утверждать, что с возрастом NAD+ снижается повсеместно [8136]. А как насчет второй предпосылки – что повышение уровня NAD+ в позднем возрасте может улучшить здоровье и продлить жизнь?
Увеличение продолжительности жизни и здоровья у грызунов
В медицинских публикациях эффекты препаратов, повышающих содержание NAD+ в организме пожилых грызунов, описываются как «существенные» и «впечатляющие» [8137]. У мышей, получавших препараты, повышались физическая активность [8138] и выносливость, улучшалось зрение, укреплялись кости [8139], при этом задерживались, предотвращались или обращались вспять атрофия мышц [8140], потеря слуха [8141], старение яичников [8142] и снижение когнитивных способностей [8143]. Задокументирована польза практически для всех систем органов [8144], включая улучшение функций артерий [8145], мозга [8146], сердца [8147], иммунной системы [8148], почек [8149], печени [8150] и мышц. Например, одной недели приема препарата NAD+ было достаточно для восстановления ключевых маркеров здоровья мышц у 22-месячной мыши до уровня, аналогичного уровню 6-месячной мыши [8151]. Это примерно эквивалентно возвращению 70-летнего человека к 20-летнему возрасту [8152].
Усилители NAD+ могут продлевать жизнь и другим животным, что, предположительно, связано с повышением активности NAD+-зависимого сиртуина [8153]. Впервые этот эффект долголетия был продемонстрирован более 20 лет назад на дрожжевых клетках. Сверхэкспрессия генов, участвующих в синтезе NAD+, увеличивала продолжительность репликативной жизни на 60 % [8154]. На микроскопическом черве C. elegans было показано, что соединения, повышающие синтез NAD+, увеличивают продолжительность жизни на 16 % [8155]. У мышей один препарат, повышающий уровень NAD+, смог увеличить продолжительность жизни на более скромные 5 %, но это было достигнуто даже в том случае, если прием добавок начинался в позднем возрасте, что нехарактерно для других препаратов продления жизни [8156].
Неудивительно, что люди с восторгом отзываются о всевозможных добавках, повышающих уровень NAD+. Большой вопрос заключается в том, распространяются ли эти эффекты на человека [8157].
Добавки, повышающие уровень NAD+
В настоящее время на рынке представлены четыре основные добавки, повышающие уровень NAD+. Это никотиновая кислота (NA), известная также как ниацин, никотинамид (NAM), или ниацинамид, никотинамид рибозид (NR) и никотинамид мононуклеотид (NMN). NAD+ также может вводиться напрямую, как и гидрогенизированная форма NADH. Существуют также гидрогенизированные формы NMN (NMNH) и NR (NRH). Таким образом, получился целый алфавитный суп: NAD, NA, NAM, NR, NMN, NADH, NMNH и NRH. Наш организм также может создавать NAD+ «с нуля» из аминокислоты триптофана. Особая важность NAD+ подтверждается тем, что в организме существует такое разнообразие путей использования различных предшественников [8158].
Превращение триптофана в NAD+ происходит за восемь шагов, в то время как NA, NAM и NR могут быть превращены в NAD+ всего за два-три [8159]. NMN является прямым предшественником NAD+, но при пероральном приеме NMN или NR, по-видимому, просто превращается в NA или NAM путем быстрой деградации в кровотоке [8160] или активной конверсии в печени или микробиоме [8161]. Так зачем же принимать более дорогие NMN или NR, если в итоге они просто превратятся в NA или NAM? При покупке оптом NA или NAM будут стоить всего лишь копейки в день, в то время как NR или NMN – около доллара в день. В сумме это составит сотни долларов в год за NR или NMN против примерно пяти баксов за NA или NAM. Но стоит ли принимать любой из них?
Никотиновая кислота (NA)
В 1940-х годах название «никотиновая кислота» было заменено на ниацин, чтобы избежать путаницы с никотином [8162]. Однако любое из этих названий лучше, чем первоначальное: витамин РР (для профилактики пеллагры) [8163].
В 1950-х годах NA стал первым в мире препаратом, снижающим уровень холестерина [8164]. Это привело к проведению около двух десятков исследований с участием тысяч людей, принимавших NA в высоких дозах в течение 5 лет [8165], в результате которых были получены самые надежные данные по безопасности любого из предшественников NAD+. Наиболее яркие результаты были получены в рамках проекта Coronary Drug Project – исследования, проведенного в 1960–1970-е годы, в эпоху, предшествовавшую буму приема статинов. Пятнадцатилетнее наблюдение показало, что у тех, кто в течение многих лет принимал высокие дозы NA, абсолютная смертность снизилась на 6,2 процентных пункта (52 % умерших в группе АН против 58,2 % в группе плацебо) [8166]. Это послужило толчком к проведению крупных клинических испытаний, которые, к сожалению, оказались настолько неудачными, что одно из них даже было досрочно прекращено [8167], [8168].
В Кокрановском метаанализе сообщается, что «доказательств пользы от терапии ниацином не обнаружено» [8169]. Одно из возможных объяснений неутешительных результатов заключается в том, что в многообещающих ранних исследованиях использовался ниацин с немедленным высвобождением, а в более поздних неудачных – с замедленным высвобождением (также известным как пролонгированное или устойчивое высвобождение) [8170]. Обычный ниацин в высоких дозах обычно вызывает интенсивную гиперемию: покраснение и ощущение колючего жара, сходное с климактерическим приливом. Для уменьшения реакции гиперемии была разработана версия препарата с замедленным высвобождением, что позволило ему стать препаратом-блокбастером, приносящим миллиарды [8171]: но он слабо снижает уровень холестерина [8172].
Неудачи в крупных клинических исследованиях привели к отзыву препарата в Европе [8173]и исключению его из американских клинических рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [8174]. Возможно, препараты ниацина еще могут играть определенную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, не переносящих статины [8175], но как насчет их использования в качестве бустера NAD