Оказывается, что и дефект TOR [219], и подавление TOR рапамицином могут благотворно влиять на здоровье и увеличивать продолжительность жизни у целого ряда организмов, от таких простых, как дрожжи, до мух, червей и мышей. Удивительно, но даже непродолжительный прием [220] рапамицина или относительно позднее для мышиной жизни начало терапии (в возрасте, эквивалентном 60 годам у человека) приводили к заметным улучшениям здоровья и увеличению продолжительности жизни. Кроме того, рапамицин задерживал развитие [221] болезни Хантингтона у специально выведeнной линии лабораторных мышей, предположительно потому, что активизировал аутофагию и предупреждал накопление неправильно свернутых белков. Это показывает, что рапамицин не только удлиняет жизнь мышей, но и поддерживает их организм в здоровом состоянии. Два эти факта, на самом деле, тесно связаны – не исключено, что подопытные мыши живут дольше именно потому, что защищены от различных возрастных болезней.
Хотя рапамицин обладает свойствами иммунодепрессанта, он, как это ни удивительно, улучшает некоторые аспекты иммунного ответа. У иммунной системы есть два важных компонента. Во-первых, B-клетки – разновидность лимфоцитов, вырабатывающих антитела, которые распознают проникших в организм чужаков (бактерии, вирусы и прочие антигены) и цепляются к их поверхности, чтобы «пехота» из отряда самообороны организма поспешила к месту вторжения и уничтожила нарушителей. Но есть еще T-клетки, другой тип лимфоцитов: T-хелперы помогают В-клеткам производить антитела, а T-киллеры, как и подсказывает их название, распознают и разрушают клетки, инфицированные патогеном. Угнетая те части иммунной системы [222], которые отвечают за отторжение пересаженных от донора органов и тканей (таких как почки, костный мозг или печень) и вызывают воспаление того или иного рода, рапамицин одновременно повышает эффективность определенных Т-хелперов, что, в принципе, позволяет улучшить реакцию организма на вакцинацию. Другое исследование, проведенное в 2009 г. [223], показало, что рапамицин омолаживает у мышей стареющие гемопоэтические стволовые клетки, предшественники клеток иммунной системы, и усиливает реакцию организма на прививку от гриппа.
В геронтологическом сообществе результаты этих исследований вызвали немалый ажиотаж, но, прежде чем мы бросимся применять иммунодепрессант как долгосрочную панацею, замедляющую старение, необходимо сделать одно предостережение. Как и следовало ожидать [224], было проведено немало исследований, показавших, что длительный прием рапамицина повышает риск инфекционных заболеваний, например, у онкологических больных. И даже тот, на первый взгляд, обнадеживающий эксперимент 2009 г. с мышами пришлось, как признали его авторы, прервать на две недели перед введением вакцин, чтобы «избежать возможного подавления иммунной системы рапамицином». Поневоле задумаешься: а были бы результаты столь обнадеживающими, если бы прием рапамицина не был приостановлен?
Кроме того, есть вероятность, что некоторые эффекты рапамицина и TOR-ингибиторов обусловлены общим снижением воспаления. В то же время результаты других исследований позволяют утверждать, что для поддержания хорошего здоровья необходимо сохранять тонкий баланс между чрезмерным воспалением и повышенной восприимчивостью к инфекциям. В одном из последних экспериментов было обнаружено, что у рыбок данио-рерио TOR-ингибиторы резко понижают устойчивость к патогенным микобактериям, близкородственным возбудителю человеческого туберкулеза, а значит, как подчеркивают авторы исследования, «следует с особой осторожностью подходить [225] к применению омолаживающей или иммуностимулирующий терапии в тех регионах мира, где заболеваемость туберкулезом высока».
Тем не менее интерес к рапамицину как к потенциальному чудо-лекарству сохраняется. Некоторые энтузиасты предпочли не дожидаться научных подтверждений: один крупный специалист в области геронтологии сообщил мне, что знает нескольких ученых, которые тайком сами применяют рапамицин для омоложения. Однажды я спросил Майкла Холла, что он думает о применении иммунодепрессантов в качестве антивозрастных препаратов, и он ответил: «Думаю, адепты рапамицина взяли на вооружение афоризм Парацельса: "Все есть яд… и все есть лекарство. Лишь доза определяет то и другое"» [226]. Майкл имел в виду швейцарского врача эпохи Возрождения, оправдывавшего таким образом применение веществ, которые он считал целебными, хотя в больших дозах они оказывались ядовитыми. На самом деле, большинство лекарств, даже относительно безобидных, вроде аспирина, в достаточно больших объемах могут быть токсичными. Не исключено, что в небольших дозах или при условии соблюдения определенных интервалов в приеме рапамицин или другие TOR-ингибиторы могут сохранить бо́льшую часть своих полезных свойств, не создавая серьезных рисков для пациента. Тем не менее, прежде чем применять их для борьбы со старением у людей, необходимы долгосрочные исследования их безопасности и эффективности.
Проблема с лабораторными животными, в частности мышами, заключается в том, что они содержатся в совершенно безопасной и практически стерильной среде, которая не воссоздает условий реальной жизни. Чтобы снять эту проблему, Мэтт Кэберлейн из Университета Вашингтона в Сиэтле ведет проект «Старение собак», направленный на изучение здоровья и долголетия домашних питомцев. Псовые не только заметно различаются по размеру, но и живут в совершенно разных условиях, как и их владельцы, к тому же собак можно изучать в их естественной среде, а не в стенах лаборатории. В рамках этого проекта изучаются [227] разные аспекты обмена веществ, в том числе микробиом и различия в старении крупных и мелких пород. А также методом случайной выборки исследуется воздействие рапамицина на крупных собак среднего возраста. Предполагается, что эти и подобные эксперименты помогут установить, будет ли рапамицин в целом полезен для здоровья пожилых людей.
Примечательно, что использование рапамицина для блокировки основного сигнального пути (TOR), играющего важную роль в регуляции старения в клетке, может оказаться полезным. Ключ к этому парадоксу, как и ко многим другим, нужно искать в эволюционной теории старения, о которой мы говорили ранее. Журнал Aging в 2009 г. опубликовал статью Майкла Холла из Базельского университета и биолога-эволюциониста русского происхождения Михаила Благосклонного, которые предлагают следующее объяснение: TOR стимулирует рост клеток, необходимый в начале жизни особи. Но потом ген не может отключиться, даже когда рост, задаваемый им, оказывается излишним и ведет к деградации клеток и развитию возрастных болезней. Холл и Благосклонный считают [228], что, поскольку сигнальные пути, связанные со старением, не могут быть полностью блокированы путем мутации (это было бы вредно или даже губительно в начале жизни организма), их, вероятно, можно ингибировать препаратами, подобными рапамицину, позже, в среднем возрасте, когда неподавленный TOR становится проблемой.
Эту главу я начал с рассказа о том, как старая идея о пользе голодания получила подтверждение в результате научных исследований с ограничением калорийности рациона. Вместе с тем путь к созданию препарата, который мог бы воссоздать эффект ограничения калорий, не требуя от человека жесткого самоконтроля, никак не назовешь прямым и простым. Его отправная точка – небольшая разведывательная экспедиция канадских ученых, отправившихся поискать что-нибудь интересное в почвах далекого острова Рапа-Нуи. Лишь в одном из множества образцов обнаружились бактерии, выделяющие многообещающее соединение, и те едва не погибли в холодильнике ученого во время переезда из страны в страну. Эстафету через несколько лет подхватили два американца и индиец, работавшие в Швейцарии. И ни один из ученых даже не догадывался, что их ждет открытие одного из самых важных механизмов клетки, связанного и со старением, и с развитием рака. В науке именно так часто и происходит: люди, движимые любопытством, находят ответы, которые ведут их к новым вопросам. Эта история – об упорстве, проницательности, таланте и предвидении, но также о роли случая и просто удаче. И если в конце этого странного путешествия мы сможем найти рецепт защиты от неумолимого наступления старости, это будет в полном смысле научным чудом.
8
Уроки скромного червяка
Каждый из нас знает семьи, в которых есть долгожители. Но насколько долголетие зависит от генов? В исследовании, в котором приняли участие 2700 датских близнецов [229], было показано, что наследуемость продолжительности жизни человека (количественный показатель, отражающий, насколько различия в генах определяют разницу в продолжительности жизни) составляет всего около 25 %. Более того, считалось, что