Может показаться странным, что препарат, механизм действия которого настолько сложен и так плохо изучен, тем не менее широко назначается больным диабетом, но в медицине такое в порядке вещей. В течение почти ста лет мы не знали, как действует аспирин, а люди за это время выпили миллиарды таблеток, сбивая жар и утоляя боль. И все же довольно странно, что метформин, принцип действия которого до конца неясен, вызывает сегодня интерес как потенциальное лекарство от старения. Отчасти это связано с двумя ранними исследованиями. В первом, проведенном Национальным институтом по проблемам старения, долговременный [259] прием метформина улучшил здоровье и увеличил продолжительность жизни у мышей. Второй опыт, с участием людей [260], показал, что больные диабетом на метформине живут дольше не только диабетиков, получающих другие препараты, но и людей, не страдающих этим заболеванием, – это очень важный вывод, поскольку сам по себе диабет – это фактор риска старения и смерти.
Столь многообещающие результаты, безусловно, породили надежды на применение метформина для продления здоровой жизни у людей без диабета, однако последующие исследования поставили эти результаты под сомнение. Сначала в 2016 г. группа ученых пришла к выводу, что метформин [261] просто лучше других лекарств помогает больным диабетом и потому у тех, кто его принимает, коэффициент выживаемости примерно такой же, как у населения в целом. И смертность, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми расстройствами, радикально снижает в первую очередь не метформин, а так называемые статины – препараты, блокирующие синтез холестерина. Метформин продлевал жизнь нематод, если они начинали его получать в раннем возрасте, но оказывался чрезвычайно токсичным и только сокращал жизнь червей, получавших его позже. Любопытно, что в какой-то степени токсичность [262] метформина ослаблялась рапамицином, если черви получали их одновременно. Кроме того, метформин нивелирует [263] пользу от физической активности – одного из лучших, по общему признанию, способов борьбы с болезнями старости. А в одной работе даже утверждалось, что у диабетиков [264], принимающих метформин, повышается риск развития деменции, в том числе болезни Альцгеймера.
Геронтолог Нир Бразилай из Медицинского колледжа им. Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке, несомненно, учитывает всю эту неопределенность в исследованиях метформина – в настоящее время он руководит масштабным клиническим исследованием, в котором приняли участие около 3000 добровольцев в возрасте 65–79 лет. Называется это исследование «Борьба со старением с помощью метформина» (Targeting Aging with Metformin, TAME); его цель – установить [265], задерживает ли метформин развитие возрастных хронических заболеваний, например сердечно-сосудистых, онкологических, а также деменции, и выявить вредные побочные эффекты этого препарата.
Однако пока, несмотря на значительные усилия ученых, данные о влиянии метформина на продолжительность жизни остаются весьма неоднозначными. Действие препарата далеко не так выражено и не настолько хорошо изучено, как действие рапамицина, ингибирующего сигнальный путь TOR. Одна из причин повышенного внимания к метформину заключается в том, что его безопасность для диабетиков при длительном употреблении безусловно доказана. Пациенты с диабетом охотно принимают этот препарат, поскольку без лечения риск ухудшения здоровья или смерти от осложнений значительно возрастает. Однако совсем иное дело – сегодня рекомендовать долговременный прием метформина здоровым людям, особенно учитывая упомянутые нами возможные недостатки.
МЫ ПРОДЕЛАЛИ БОЛЬШОЙ ПУТЬ, начав со старой идеи, что умеренность за столом полезна для здоровья, а обжорство дорого обходится нашему организму. Прежде всего появились научные доказательства того, что ограничение калорий может увеличить продолжительность здоровой жизни по сравнению с той, которая возможна при питании ad libitum. Затем в последние несколько десятилетий мы узнали, что два ранее неизвестных сигнальных пути, TOR и ИФР–1, являются основными процессами в клетке, которые реагируют на ограничение потребления калорий. Это, в свою очередь, открыло возможность продлить здоровую жизнь и даже продолжительность жизни путем воздействия на эти пути. Ученые во всем мире провели огромное количество исследований, изучая влияние метформина, рапамицина и родственных им препаратов на процесс старения и продолжительность жизни; одними из наиболее перспективных средств борьбы со старением являются рапамицин и его химические аналоги. Вместе с тем надо иметь в виду, что ингибирование этих сигнальных путей по отдельности не то же самое, что ограничение калорий, и ученым еще предстоит много сделать, чтобы выяснить эффективность и безопасность этих подходов.
Меня поразили несколько моментов в истории открытия сигнальных путей TOR и ИФР–1. Во-первых, само их существование оказалось полной неожиданностью. Во-вторых, по крайней мере в случае с TOR, ученые сначала даже не думали о его связи с ограничением калорий, тем более – со старением. Они лишь по чистой случайности открыли важнейшие процессы в клетке, влияющие не только на старение, но и на многие болезни. В-третьих, они исследовали организмы, которые могут показаться не самыми подходящими для изучения старения, такие как черви и дрожжи. И наконец, открытие того, что один-единственный ген может настолько сильно влиять на продолжительность жизни, оказалось настоящим сюрпризом.
И прежде чем мы оставим такую запутанную тему, как ограничение калорий и связанные с этим сигнальные пути, давайте рассмотрим третью историю, которая, как и в случае с геном TOR, начинается с хлебных дрожжей. Однако в отличие от первооткрывателей TOR, которые даже не собирались исследовать ничего имеющего отношение к процессу старения, ученые в данном случае целенаправленно использовали дрожжи, чтобы выявить гены, связанные со старением. Клетки дрожжей делятся путем почкования, при этом от материнской клетки отделяется некоторое количество более мелких дочерних клеток. С каждым почкованием на поверхности материнской клетки остается шрам, и ей отпущено лишь ограниченное число делений. Эта неспособность к дальнейшему делению называется репликативным старением. Вы, конечно, вправе усомниться, что изучение этого довольно специфического свойства одноклеточных организмов, таких как дрожжи, может иметь какое-либо отношение к столь сложному явлению, как старение человеческого организма. Именно с таким скептицизмом [266] встретили коллеги из Массачусетского технологического института (МТИ) заявление Леонарда Гуаренте о том, что с помощью дрожжей он собирается бороться со старением.
Подобно многим молекулярным биологам, Гуаренте использовал дрожжи как удобный объект для изучения того, как включение и выключение генов контролирует транскрипцию ДНК в мРНК. В 1991 г., спустя три года после выхода отчета Джонсона о результатах исследования червей-долгожителей с мутацией в гене age–1, Гуаренте работал в МТИ. И когда два его студента, Брайан Кеннеди и Никанор Остриако, сообщили, что решили изучать проблемы старения, этот уважаемый ученый, уже завоевавший прочную репутацию в научных кругах, охотно согласился заняться совершенно новой для себя областью и тем самым кардинально изменить направление своей научной карьеры.
Сначала Гуаренте и его студенты обнаружили триаду генов из так называемого семейства SIR-генов (silent information regulator – гены регуляторов молчащей информации). Это семейство, в свою очередь, управляет генами, определяющими тип спаривания, или «пол», дрожжей. (Половое размножение дрожжей устроено сложно, и они умеют переключать собственный «пол» с одного типа на другой.) В итоге группа Гуаренте обнаружила, что наибольшее влияние на продолжительность жизни дрожжей оказывает один из этой триады генов, а именно Sir2. При увеличении количества белка Sir2 [267] в клетках увеличивалась продолжительность жизни дрожжей, а мутация гена Sir2, напротив, ее сокращала. Эффект был не столь значительным, как двукратный рост, описанный у червей с мутацией в генах age–1 и daf–2. Но ученые точно установили ген, определяющий, сколько раз может разделиться материнская клетка, прежде чем иссякнет ее способность делиться. Это было тем более интересно, что Sir2 – высококонсервативный ген, и его аналоги были найдены у других биологических видов, включая мух, червей и людей. Вскоре группа ученых, к своему восторгу, обнаружила [268], что увеличение количества белка Sir2 у мух и червей тоже продлевало жизнь.
Но каков механизм, лежащий в основе этого эффекта?