Увы, хотя отдельные исследования [308] подтвердили пользу антиоксидантов, анализ результатов 68 рандомизированных клинических исследований пищевых биодобавок с антиоксидантами, охвативших 230 000 участников, показывает, что эти вещества не снижают смертность, более того, некоторые из них – бета-каротин, витамин A, витамин E – даже повышают ее. Сам по себе такой результат не подразумевает, что теория свободных радикалов не имеет под собой оснований. Однако это означает, что прием добавок с антиоксидантами не дает особой защиты от вреда, наносимого свободными радикалами. Впрочем, не спешите выбрасывать из рациона капусту: свежие фрукты и овощи полезны во многих других отношениях.
Причин, по которым результаты применения добавок с антиоксидантами оказались неутешительными, может быть много. Например, антиоксиданты могут участвовать в метаболизме таким образом, что не будут обеспечивать длительный эффект или же не вполне точно воспроизведут естественный процесс, с помощью которого ферменты избавляют клетку от свободных радикалов и активных форм кислорода. Однако в последние 10–15 лет [309] у некоторых ученых возникли сомнения в том, что оксидативное повреждение, вызванное АФК и свободными радикалами, вообще следует относить к главным причинам старения. Исследования на других биологических видах [310], включая червей и мух, не выявили прямой корреляции между уровнем антиоксидантных ферментов и продолжительностью жизни. На самом деле, вопреки недавно упомянутым мной результатам [311] экспериментов на мышах, другие исследования с использованием таких разных биологических видов, как дрожжи, черви и мыши, показали, что высокий уровень этих ферментов или других механизмов защиты не увеличивает продолжительность жизни. Напротив, в одном эксперименте черви-мутанты с повышенным уровнем свободных радикалов жили на треть дольше обычного срока. Если им давали гербицид [312], стимулирующий активность свободных радикалов, это еще больше продлевало им жизнь, в то время как снижение числа свободных радикалов, достигнутое с помощью добавок-антиоксидантов, наоборот, его сокращало. Голый землекоп живет [313] в несколько раз дольше, чем другие животные его размера, и при этом в его клетках больше АФК.
Какие этому могут быть объяснения? Не исключено, что перед нами пример так называемого гормезиса [314], когда воздействие малых доз смертельного токсина оказывается для организма благотворным. Или, по словам немецкого философа Ницше, то, что не убивает, делает нас сильнее. Свободные радикалы и активные формы кислорода посылают сигналы, стимулирующие выработку детоксицирующих ферментов и ремонтных белков, которые на самом деле защищают клетки. Более того, эти активные формы кислорода повсеместно исполняют роль сигнальных молекул, передающих информацию о состоянии митохондрий в другие части клетки.
Итак, если свободные радикалы и активные формы кислорода сами по себе не являются основной проблемой, то какие еще митохондриальные процессы можно рассматривать как факторы старения? Мы знаем, что мутации митохондриальной ДНК множатся с возрастом, а накопление этих мутаций связано с болезнями. Но вызывают ли они старение? Один из способов выяснить это – создать путем генной инженерии линию мышей, у которых фермент ДНК-полимераза, реплицирующий митохондриальную ДНК, более подвержен сбоям, соответственно, мутации у них будут накапливаться быстрее. Эти мыши-мутанты при рождении казались вполне нормальными, но вскоре у них проявлялись многие симптомы преждевременного старения, включая седину, ухудшение слуха и сердечные расстройства. К возрасту 60 недель [315] большинство из них умирали, нормальные же мыши в этом возрасте еще продолжают жить. Так было получено неопровержимое доказательство того, что повреждение митохондриальной ДНК – важный фактор старения. Примечательно, что у этих мутантов не повышался уровень АФК, следовательно, дело не в том, что рост мутаций приводит к образованию дефектных ферментов, которые еще более усугубляют проблему, способствуя накоплению АФК. Главная причина, по которой мыши с данной мутацией стареют быстрее, пока не выявлена. Имеются данные, свидетельствующие о сложном взаимодействии [316] между дефектами митохондриальной ДНК и стабильностью основной части генома в клеточных ядрах, которое может быть причиной всех более общих проблем, связанных с нарушением ДНК.
Нет никаких сомнений в том, что повреждения митохондрий вредны для клетки и ускоряют старение, однако установить точные причины повреждений достаточно непросто. Клетка человеческого организма может нести в себе от десятков до тысяч митохондрий, у каждой из которых есть собственный геном. И если в ДНК каких-то из них обнаруживаются серьезные повреждения, оставшихся здоровых митохондрий все равно обычно хватает для того, чтобы клетка функционировала. Но в какой-то момент достигается порог, когда поврежденных митохондрий в клетке становится слишком много, и это вызывает столько проблем, что здоровые митохондрии справиться с ними не в состоянии. Бывают и такие ситуации, когда некоторые из поврежденных митохондрий начинают размножаться быстрее, потому что перестают выполнять всю ту работу, которая теперь достается здоровым митохондриям. И тогда клоны дефектных органелл могут возобладать [317], что приводит к серьезным неприятностям для клетки.
Митохондрии не просто генераторы энергии: они глубоко вовлечены в метаболизм клетки. И, накапливая с возрастом повреждения, они способствуют угасанию функций клетки, в которой живут, и ускоряют старение. И этот эффект особенно отчетливо проявляется [318] при увядании стволовых клеток, поскольку они играют такие важные и разнообразные роли. Когда эти клетки перестают функционировать, они не только больше не могут восстанавливать ткани, но и вызывают клеточное старение и хроническое воспаление, а это все – признаки общего старения организма.
Хроническое слабое воспаление – неизменный спутник старения [319], и потому его метко назвали инфламейджингом [320]. Своим существованием инфламейджинг обязан отчасти бактериальной природе далеких предков нашей митохондрии. Старые и дефектные митохондрии легко разрушаются, и их ДНК и другие молекулы попадают в цитоплазму клетки. Клетка принимает их за молекулы чужеродных бактерий и запускает воспалительный процесс. В человеческих нейронах, которые живут чрезвычайно долго, митохондрии особенно подвержены старению. В этом может заключаться одна из причин снижения когнитивных способностей в пожилом возрасте. Помимо прочего, нейроны со стареющими митохондриями менее успешно используют рециркуляционные сигнальные пути, которые помогают утилизировать дефектные белки и органеллы, расходующие энергию. В итоге с возрастом мы все менее устойчивы к деменции.
Все это говорит о том, что поддержание работоспособности митохондрий – необходимое условие хорошего здоровья организма. И механизм, с помощью которого клетки этого добиваются, тесно связан с некоторыми сигнальными путями, задействованными при ограничении потребления калорий, о котором мы уже говорили. Клетка применяет аутофагию, чтобы избавиться от целых митохондрий, которые она определяет как дефектные, и даже от оторвавшихся дефектных частей митохондрий. Процесс отбора митохондрий для их утилизации и переработки называется митофагией. Некоторые особые белки способны распознавать [321], когда что-то идет не так, – они покрывают поверхность поврежденной митохондрии маркерами, которые сигнализируют системе аутофагии, что эту митохондрию надо утилизировать. Ограничение калорий, которое повышает уровень аутофагии через сигнальные пути TOR, также активизирует и митофагию.
Избавляясь от поврежденных митохондрий, клетка должна заменять их новыми: и здесь ограничение калорий тоже может сыграть свою роль. Ингибирование TOR [322] ограничением калорий или приемом рапамицина останавливает синтез многих белков, но запускает производство других белков, участвующих в образовании новых митохондрий. Исследования на дрозофилах показали, что возросшая в результате этих процессов митохондриальная активность [323] напрямую связана с увеличением срока жизни мушки.
Помимо TOR [324] образование новых митохондрий стимулируют и другие сигналы. Впрочем, иногда эти усилия ни к чему не приводят [325]: обнаружив проблемы с митохондриальной функцией, клетка может просто начать производить новые дефектные митохондрии.
ПОКА УЧЕНЫЕ И ПРЕДСТАВИТЕЛИ ФАРМИНДУСТРИИ пытаются создать таблетку, которая помогла бы бороться с причиной митохондриальной дисфункции, существует простой,