Аналогичным образом действует молекула CTLA-4, что привело к клиническому применению ингибитора CTLA-4 (ипилимумаб, «Ярвой»). Эти препараты получили общее название «ингибиторы иммунных контрольных точек иммунного ответа».
Рис. 17. Работа ингибиторов контрольных точек иммунитета
Хотя иммунотерапия рака разрабатывалась давно, предыдущие попытки не принесли убедительных результатов. В отличие от них ингибиторы контрольных точек показали поразительную эффективность против некоторых видов рака, устойчивых к традиционной химиотерапии, что произвело революцию в онкологии. Если раньше тремя столпами лечения считались хирургия, химиотерапия и радиотерапия, теперь иммунотерапию называют четвертым методом лечения рака.
В 2018 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине получили первооткрыватели этого механизма – врач-ученый Тасуку Хондзё и иммунолог Джеймс Эллисон.
Однако у этих препаратов есть особенность: они могут вызывать своеобразные побочные эффекты – гипотиреоз, диабет первого типа, миозит, интерстициальную пневмонию и другие состояния, напоминающие аутоиммунные заболевания.
Ирония в том, что, сняв «тормоза» иммунной системы, мы рискуем спровоцировать атаку на собственный организм.
Изучая медицину, понимаешь простую истину: «Усилив одну функцию организма, неизбежно ослабишь другую». Даже самые эффективные лекарства имеют побочные эффекты. Здоровье – это хрупкое равновесие, поддерживаемое тончайшими механизмами.
Генетические механизмы развития рака
Унаследованный рак
В 2013 году голливудская актриса Анджелина Джоли публично объявила о профилактическом удалении обеих молочных желез для предотвращения рака груди. Спустя два года она также перенесла операцию по удалению яичников в профилактических целях. На тот момент у нее не было рака ни молочной железы, ни яичников, зато определили, что есть высокий риск их развития.
Как же это определили? Генетическое тестирование выявило у нее наследственный синдром рака молочной железы и яичников (HBOC). Это состояние вызвано специфическими мутациями, преимущественно в генах BRCA, которые значительно повышают вероятность злокачественного перерождения клеток.
Есть два типа генов BRCA: BRCA1 и BRCA2. Для носителей мутаций в этих генах вероятность развития рака молочной железы к 70 годам составляет 57 и 40 % соответственно, а рака яичников – 40 и 18 %. Кроме того, рак молочной железы у таких пациентов обычно развивается в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией, а в 30 % случаев поражает обе молочные железы [16].
Мутировавшие гены могут передаваться потомству с определенной вероятностью. Таким образом, наследственный синдром рака молочной железы и яичников (HBOC) относится к категории наследуемых форм рака. Существуют и другие заболевания подобного типа.
Семейный аденоматозный полипоз – заболевание, при котором к 60 годам в 100 % случаев развивается рак толстой кишки. Это происходит из-за мутации в гене APC, делающей клетки слизистой оболочки кишечника особенно склонными к злокачественному перерождению. Для профилактики пациентам рекомендуется полное удаление толстой кишки в возрасте 20–30 лет [17].
Другой пример – синдром Линча, при котором наблюдается повышенная предрасположенность к различным видам рака: толстой кишки, матки, яичников, желудка и другим. Это связано с мутациями в группе генов, отвечающих за репарацию ошибок спаривания (mismatch repair genes), что повышает риск злокачественного перерождения клеток по всему организму.
Важно понимать: наследуемые формы рака не стоит путать с так называемыми раковыми семьями. Если в семье просто много случаев рака, это не означает наличие наследственного генетического заболевания. В эпоху, когда раком заболевает каждый второй, а члены семьи часто имеют схожие многолетние привычки, множественные случаи рака в одной семье – явление совершенно обычное.
Поэтому генетическое тестирование обычно проводится только в ограниченных случаях, когда наследственная природа сильно подозревается на основании семейного анамнеза, и строго по установленным критериям. Наличие генетической мутации, повышающей риск развития рака, может повлиять как на психологическое состояние кровных родственников, так и на важные жизненные события самого человека – вступление в брак, трудоустройство и другие. Как правило, тестирование проводится крайне осторожно, только после тщательного консультирования со специалистами: врачами-генетиками, онкологами, сертифицированными генетическими консультантами и медицинскими сестрами соответствующей квалификации. Причем подобные консультации требуют немалого количества времени.
«Чертеж» нашего тела и генетика
Тело развивается из одной-единственной клетки – оплодотворенной яйцеклетки. Все клетки организма рождаются в результате ее деления. Каждая клетка содержит генетический «чертеж» для построения тела. Он записан в молекулах ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), которые хранят информацию подобно коду.
Однако, глядя на свое тело, трудно поверить, что все его части произошли из одной клетки – настолько по-разному устроены различные органы. Глаза, нос, рот, конечности, желудок и кишечник, легкие, сердце – каждый обладает совершенно уникальным строением и функциями. Это часто приводит к ошибочному представлению, будто клетки разных органов используют разные «чертежи». Многие полагают, будто клетки глаз имеют свой особый код, клетки желудка – свой, и так далее.
Но это не так. Повторю: все клетки тела руководствуются одной и той же копией исходного «чертежа», как и оплодотворенная яйцеклетка. Тогда почему же формируются органы с такими разными функциями? На самом деле разные клетки читают разные части этого «чертежа».
Если объяснять упрощенно, можно представить толстую книгу инструкций, где для каждого органа есть свои правила: клетки кишечника читают только главу 3, главу 30 и главу 300, а остальное игнорируют. Эти «главы» соответствуют различным генам. У человека таких около 22 000. Если быть точным, эти 22 000 разделов занимают всего несколько процентов от всей «книги», а остальное – «предисловия», «послесловия», «указатели» и другие вспомогательные (или вообще не используемые) страницы.
Получается сложновато, но главное вот что: все клетки имеют одинаковый «чертеж» и одинаковые гены, но в зависимости от местоположения активируют лишь нужные гены, оставляя остальные неактивными. Гены в клетках строго контролируются – они включаются или выключаются, что и позволяет клеткам выполнять разные функции. Эритроциты и тромбоциты не содержат ядра и поэтому не несут генетической информации. Еще исключения – сперматозоиды и яйцеклетки, которые содержат половинный набор генетической информации для передачи следующему поколению.
Мутации, унаследованные от родителей
Все гены в нашем организме унаследованы от родителей. Наследственные формы рака возникают, когда человек получает от родителей специфические мутации в определенных генах. Поскольку эти изменения присутствуют в оплодотворенной яйцеклетке, впоследствии мутация распространяется на все клетки тела. Их называют зародышевыми (герминальными).
С другой стороны, если исследовать гены при ненаследственных формах рака, в большинстве случаев можно обнаружить специфические мутации, приведшие к трансформации клеток в раковые. Однако эти изменения возникают локально, поэтому и не присутствуют во всех клетках организма. Их называют соматическими. Первые представляют собой врожденные генетические изменения, вторые – приобретенные в течение жизни.
Подавляющее